Na de machtsovername van de communistische Democratische Volkspartij van Afghanistan in 1979 sloot Massoud (toen nog student architectuur) zich aan bij de Mujahadin. Hij opereerde in het Noordelijke Pansjir en kreeg de eretitel ‘Leeuw van Panjshir’. Zijn rol wordt belangrijk na de val van het communistische bewind, waneer Mujahadin-facties gezamenlijk de ‘Islamistische Staat Afghanistan’ uitroepen.

Massoud wordt vice-president en minister van defensie in de transitieregering onder leiding van Burhanuddin Rabbani.
Nadat de Taliban de macht in handen krijgt, neemt Massoud de leiding in de verzetsbeweging ‘United Islamic Front for the Salvation of Afghanistan’, later bekend als de 'Northern Alliance'
Massoud onderhield sinds de jaren tachtig contact met de CIA. De Verenigde Staten zochten in 1999 samenwerking met Massoud voor het opsporen van Bin Laden. Hij beklaagde zich er toen over dat de Verenigde Staten teveel gericht waren op het vinden van Bin Laden. Ze hadden niet genoeg oog voor de bron van het terrorisme die gevoed zou worden vanuit Pakistan en Saudi-Arabie.
Massoud werd op 9 november 2001 vermoord door twee Arabische zelfmoordcommando’s. Sindsdien wordt hij gevierd als nationale held. Ook buiten Afghanistan is Massoud geëerd. Twee jaar na zijn dood gaf Frankrijk een postzegel uit met zijn beeltenis