Na haar studie werkte Mayer bij zowel het UBS Research laboratorium in Zurich, Zwitserland, als bij SRI International in Californie.
In 1999 trad Marissa Mayer in dienst bij Google, toen het bedrijf nog maar twintig werknemers had. Ze nam de baan terwijl ze een aanbieding had om les te geven in informatica op de prestigieuze Carnegie Mellon universiteit. Inmiddels in Mayer Vice president Search Products & User experience bij Google, en geeft in die functie leiding aan talloze programmeurs.
Daarnaast is Mayer bij Google verantwoordelijk voor Google Movies, een project waarbij alle Google werknemers, samen met familie en vrienden, naar de bioscoop gaan.